文|菠萝掌互通
（一）
谁能想到，新冠mRNA疫苗，除了防病毒，居然还有可能“唤醒”人体对的免疫力？
这两天，顶尖杂志《自然》发表了一篇重磅论文，他们在动物实验中发现，mRNA疫苗不仅能引发抗病毒免疫反应，还能“重新激活”肿瘤周围沉睡的免疫细胞，让PD-1/PD-L1类免疫药物重新发挥作用。
毫无疑问，免疫治疗是近年来最令人振奋的科技进步之一。尤其是PD-1/PD-L1为代表的“免疫检查点抑制剂”，通过激活患者体内的抗肿瘤免疫，创造了很多生命的奇迹。但问题是，并不是每个患者的免疫都能被唤醒，有人用了效果惊艳，有人却毫无反应。科学家们一直在追问：联合什么药，才能让这些顽固的肿瘤也响应免疫治疗？
通常，大家尝试的是其它肿瘤疗法，比如化疗、放疗、靶向药，其它肿瘤免疫药，但这次的研究给出了一个让人非常意外的答案：看似毫无关系的新冠疫苗！
（二）
科学家怎么想到研究新冠疫苗和肿瘤的关系的呢？
一个重要原因，是有报道显示，有接种新冠mRNA疫苗的患者，晚期癌症自发消失了！虽然概率很低，但不止发生了一次。这说明新冠疫苗不止能激活针对病毒的免疫反应，还能改变身体更复杂的免疫系统，在意外情况下，甚至能清除恶性肿瘤。
于是有人猜想：如果使用免疫治疗的患者，同时打了新冠mRNA疫苗，会不会增强治疗效果呢？
为了验证这个猜想，研究者分析了著名的MD安德森癌症中心2015年到2022年期间接受免疫治疗的中晚期患者的数据。根据接种新冠疫苗情况，患者被分为两组：
第一组：180名，他们在开始免疫治疗前后100天内，接种过新冠mRNA疫苗；
第二组：704名，他们接受免疫治疗但未接种新冠mRNA疫苗。
结果让人非常震惊！ 在免疫治疗开始前后100天内接种mRNA疫苗的患者，生存显著更长。中位总生存期：从 20.6个月延长到37.3个月，3年生存率：从 30.8%提升到 55.7%。
从下面这张图就能看出，区别很大。
科学家兴趣盎然，又分析了另一个经常使用免疫治疗的癌症类型：黑色素瘤，一种恶性皮肤癌。结果同样有明显区别。
看起来还真像这么回事儿！
但这些分析不是双盲对照，只能说明相关性掌互通，不能证明因果。同时，假如疫苗的抗癌效果是真的，背后原因是啥，这种分析也说不清楚。这可怎么办呢？
靠动物实验。科学家希望在小鼠上模拟这个现象，并研究清楚背后的机制。
他们利用小鼠上平时对PD-1免疫疗法响应比较差的肿瘤模型，设计了一系列实验。首先，他们给这些小鼠分成四组：
第一组：对照组，什么都不打。
第二组：只打mRNA疫苗。
第三组：只用免疫检查点药物，PD1抑制剂。
第四组：mRNA疫苗 + PD-1药物联合使用。
结果发现：单独打mRNA疫苗，对肿瘤生长有一些影响；单独用免疫药，也有一些效果；但联合使用时，肿瘤明显缩小，部分小鼠甚至完全清除了肿瘤！
这背后原理是啥呢？
经过对各组肿瘤样品的仔细分析，科学家发现，同时使用mRNA疫苗和PD-1药物，肿瘤中出现了更多活跃的 CD8⁺ T细胞（杀伤癌细胞的主力），同时使用mRNA疫苗后，肿瘤中的PD-L1蛋白水平提高了。无论在动物模型上，还是真实的患者数据都是如此。大家或许知道，通常PD-L1蛋白水平越高，患者响应PD-1/PD-L1类免疫药物概率越高。
这些数据汇总起来，带给我们一个结论，那就是新冠mRNA疫苗之所以能提高免疫治疗效果，很有可能是因为它让肿瘤变得更“热”了！
“冷肿瘤”和“热肿瘤”是免疫治疗兴起以后出现的新概念。它们描述的是肿瘤组织里面，免疫细胞的多少和活跃程度。
很多晚期患者尝试免疫治疗效果不好，其中一个原因就是他们的肿瘤属于“冷肿瘤”，也就是说，他们的肿瘤细胞周围几乎没有活跃的免疫细胞，就像一座死寂的城市，再怎么用药激活也没啥效果。
相反，那些肿瘤本身已经有不少免疫细胞，使用免疫药物后能引发强烈免疫反应的，就被称为“热肿瘤”。
想要提高免疫治疗成功的概率，一个重要思路就是想办法把“冷肿瘤”变热，而这次的论文最大意义，就在于它初步证实了mRNA疫苗或许就能干这事儿，让免疫疗法在更多患者身上起效。
（三）
大家肯定会问，新冠疫苗明明针对的是病毒，咋就能让肿瘤“变热”了呢？
研究发现，其实是不是针对新冠的疫苗，压根不那么重要，关键得是特殊的mRNA疫苗，是它让肿瘤“变热”了。
研究发现，这种“意外抗癌效应”来自于mRNA载体，比如包裹mRNA用的脂质纳米颗粒，本身传递了一种“危险信号”，从而激活了先天免疫，在肿瘤附近细胞释放了更多干扰素γ（IFN-γ），像是在免疫系统耳边大喊：“喂！这里有问题！”
于是，更多免疫细胞到肿瘤现场，于是让肿瘤“变热”，免疫系统重新看到了癌细胞。光看到没啥用，但如果这时候再叠加上PD-1免疫检查点抑制剂，让免疫T细胞全力攻击，那就形成了强大的“免疫组合拳”，从而起到抗癌的效果。
假如mRNA疫苗针对什么抗原不那么重要，那就意味着，未来任何基于mRNA的技术，都可能成为增强癌症免疫疗法的通用“助推器”。
当然啦， 要想证明这些理论，不能看小鼠，还得靠人体的临床研究。好消息是，听说针对非小细胞肺癌的大型对照临床研究即将开始，值得期待。
经常有人给我留言，说打了新冠疫苗后，不久就查出各种结节，甚至肿瘤，大家觉得肯定是因为打了疫苗。大家心情可以理解，但这事儿在科学界一直是有争议的，因为干扰因素太多了，很难区分时间相关性和因果性。
但有一点是确定的，那就是新冠病毒和疫苗都会对人体免疫系统造成复杂的影响，这次的研究也再次证实了这一点。同时它也告诉我们，改变免疫系统不一定是坏事，如果能好好利用，也可能起到治疗增效的作用。
这事儿对中国癌症患者意义重大。PD-1/PD-L1抑制剂在中国的应用非常广泛，获批药物进口加上国产，已经有十多个，它们在很多常见肿瘤类型中都发挥着重要作用，属于基石类药物。但是，有效率低一直是免疫疗法的一个局限。
使用各种办法去激活体内免疫反应，增强免疫治疗效果，是最近的研究热门，针对肿瘤的mRNA疫苗也是其中的一个思路。
但以往针对肿瘤的mRNA疫苗研究都是个性化疫苗。我们要先对患者肿瘤测序，然后根据患者特定的基因突变来定制疫苗，从而激活免疫系统去攻击身体内携带特殊基因突变的残留肿瘤细胞。
从初步研究结果看起来，这个思路是可行的，就连胰腺癌这样复发率很高的肿瘤里，也已经看到了积极信号。但这种个性化定制的过程费时费力，非常复杂且昂贵，即使上市，大概率要几十万，甚至上百万，可及性会是一个大问题。
假如这次的研究结果最终得到大规模临床试验的确认，那么未来的癌症治疗策略中，可能会加入“接种广谱性mRNA疫苗”这一简单环节，作为增强免疫治疗效果的辅助手段。这比开发针对肿瘤的个性化mRNA癌症疫苗要便宜得多，方便得多。
那就真的厉害了。期待mRNA疫苗重新点燃了肿瘤，也点燃更多的希望。
致敬科学！致敬生命！
*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考文献：
1.SARS-CoV-2 mRNA vaccines sensitize tumours to immune checkpoint blockade. Nature (2025).
2.Spontaneous tumor regression following COVID-19 vaccination. J. Immunother. Cancer.
3.Therapeutic effect of mRNA SARS-CoV-2 vaccine on melanoma skin metastases. Vaccines 10, 525 (2022).
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